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作為美洲GP大賽週壓軸、安排於賽道時間3月30日14:00[台灣時間31日03:00]舉行的決賽起跑順位以排位賽成績為準，使M. Marquez為竿位車手，並和Di Giannantonio與A. Marquez一同在頭排起跑，曾於衝刺賽給予Marquez兄弟威脅的Bangaia名列賽道內側的第六順位。

雖然美洲賽道處於氣溫攝氏22度、賽道溫度攝氏29度的陰雨環境，且賽前就位圈曾發生試用光頭胎的Quartararo的轉倒事故，不過在Binder、Bastianini與小椋藍等3位車手向光頭胎下注且賽道雨勢不明顯下，場中因而有多位車手重演2018年阿根廷GP在暖胎圈前1分鐘臨時衝往維修區更換光頭胎設定賽車的場景，使賽會只能被迫延後15分鐘開賽並將賽程縮減為19圈。

起跑燈滅後Bagnaia雖如衝刺賽般試圖朝Marquez兄弟發動攻勢，但Marquez兄弟這次穩住陣腳，且M. Marquez在第1圈結束後趁著A. Marquez與Bagnaia纏鬥的機會取得1秒優勢，Di Giannantonio第四並緊跟三位領先車手，第五名集團以Miller、Morbidelli為首展開激烈攻防戰。

Bagnaia雖在第4圈12號彎超越A. Marquez並寫下最快單圈，但M. Marquez的迅速回應讓雙方的差距不減反增且持續擴大，同時Morbidelli已從第五名集團突圍，使前五名完全由Ducati陣營掌握。

但原本處於巡航狀態的M. Marquez於第9圈4號彎的意外轉倒讓戰局丕變，這起如2019年大賽重演的轉倒不僅讓他開季至今的領先紀錄就此畫下句點，也讓甩開A. Marquez的Bagnaia反倒以1.5秒差距成為新的領先者。

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而且賽場環境也使第五名集團出現變化：除了Acosta、Mir與Zarco先後轉倒外，原本接下第五名的Binder也因機件問題飲恨，之後Aldeguer雖一度第17圈前半俐落的超越集團領跑者Miller，但也很快的在1圈後加入退賽行列。

在前五名都有明顯差距而使各車手大致採取完賽優先策略下，Bagnaia最後以2.089秒差奪下本場大賽冠軍與生涯第30勝，A. Marquez第二並以1分差取代哥哥成為積分榜榜首，Di Giannantonio奪下頒獎台最後一席。

在賽程後半有多位車手轉倒下，本場比賽最終僅有17名車手完賽，第四名以後依序為Morbidelli、Miller、Bezzecchi、Bastianini、Marini、小椋、Quartararo、Rins、R. Fernandez、A. Fernandez、Vinales、Savadori、未取得積分的Chantra與落後2圈的Zarco。

美洲GP賽後各隊將有一週休息時間備戰被定位為歐洲系列賽前哨戰的本季唯一一場夜間大賽：卡達GP，11圈的衝刺賽將在台灣時間4月13日01:00舉行、21圈的決賽將在4月14日01:00舉行。